在前两期关于类器官的干货中，我们介绍了舌源类器官的种类、结构、功能及建立方法等内容。本期，小恒继续为大家整理口腔类器官系列的最后一个内容，即口腔黏膜类器官。
图1 口腔黏膜代表部位（摘自IMAIOS网站）
一、口腔黏膜结构及功能回顾
口腔黏膜是覆盖口腔内表面的湿润软组织，由复层鳞状上皮及其下方的固有层（致密结缔组织）共同构成，如颊、唇等部分区域还含有粘膜下层。口腔粘膜表面通常无角质化或仅有薄层角化，依赖基底层的干细胞持续增殖更新，周期约3-5天，是人体抵御外界环境的第一道重要屏障。此外，口腔黏膜根据结构和功能差异，可分为三类：
（1）咀嚼黏膜：分布于牙龈和硬腭。其上皮高度角化，固有层厚且富含致密胶原纤维束，直接附着于骨膜，无黏膜下层。这种结构赋予其极强的机械强度，可抵抗咀嚼时的摩擦和压力。
（2）衬里黏膜：覆盖于颊部、唇内侧、口底、软腭，占口腔表面积的60%。其上皮非角化，固有层较薄但弹性纤维丰富，黏膜下层含脂肪、腺体及血管神经网，使黏膜具有高度弹性和可移动性，适应说话、咀嚼及吞咽时的扩张与变形。
展开剩余79%（3）特殊黏膜：仅分布于舌背。其上皮角化且表面形成乳头结构（丝状、菌状、轮廓和叶状乳头），菌状、轮廓及叶状乳头上密集分布味蕾；前两期介绍的舌上皮和味蕾类器官则属于这种特殊的口腔黏膜。
口腔黏膜结构和功能的完整性对于个体的生活质量具有不可替代的影响，其因创伤、手术切除、顽固性溃疡、口腔癌以及遗传性疾病等而大面积缺损，目前都难以完整重建具有复杂功能的黏膜组织，而干细胞和组织工程技术（如类器官）等再生医学方法的研究推进，为临床治疗带来了希望。
二、口腔黏膜类器官建立基础
口腔黏膜类器官的构建主要是依赖于其结构内部分布着成体干细胞，可重新分化为成熟的黏膜组织，但分化能力有限，因此建立体外培养技术对黏膜组织再生具有重要意义。研究表明，口腔黏膜的再生能力主要来源于位于基底层的LGR5+和KRT14+干细胞群体，这些细胞具有自我更新能力，并能分化为上皮细胞，维持组织稳态[1]。干细胞来源可以是健康黏膜组织，包括颊黏膜、牙龈或舌背等，也可以是病理黏膜组织，如头颈部鳞状细胞癌中的肿瘤组织，用个性化药物筛选等。近年来，iPSC的定向分化在口腔黏膜类器官建立中的应用仍然缺乏，仍有待进一步开发培养方法及条件。
与其他组织的成体干细胞分化类似，口腔黏膜中基底层干细胞的增殖与分化受到Wnt/β-catenin、EGFR和FGF10等关键信号通路的精密调控；此外，TP63和KLF4等转录因子构成的调控网络，分别控制基底细胞命运和角化细胞终末分化[2]。在类器官发育的不同阶段，相应地添加所需的关键细胞因子和添加物可成功再现组织的结构。
三、口腔黏膜类器官的结构特点及应用
口腔黏膜类器官能够形成典型的分层结构，包括基底层KRT14+干细胞、棘层KRT13+分化细胞和表层角化细胞，其跨上皮电阻（TEER）值可达413±138 Ωcm2，证实了功能性屏障的形成[3]。通过免疫荧光分析，口腔黏膜类器官还表现出与天然组织相似的分子特征，如抗菌肽HBD3和模式识别受体TLR3的表达，能够响应病原体刺激[3]。值得注意的是，肿瘤来源的类器官（如头颈部鳞癌类器官）保留了原发肿瘤的遗传特征和染色体不稳定性，为肿瘤研究提供了高度仿真的模型[2]。此外，部分口腔黏膜类器官还能重建特殊功能单元，如味蕾类器官，进一步拓展了其应用范围。
口腔黏膜类器官在功能应用上已经展现出广泛的潜力。作为疾病模型，它可成功模拟HSV-1病毒感染过程和头颈癌特征[2]，为其中的机制和治疗策略提供有效的研究平台；在药物开发中，既能评估化疗药物的毒性，如化疗药物甲氨蝶呤（MTX）处理会导致上皮细胞凋亡，而亚叶酸钙预处理后能有效减轻MTX的毒性[4]；又能筛选靶向药物等；此外，在再生医学方面，则仍需更多研究来提高类器官移植的成功率以及功能的恢复，为黏膜修复提供新的策略。
图2 口腔黏膜类器官染色[4]
以上是本期关于口腔黏膜类器官的介绍，主要是回顾了口腔黏膜的结构及分类，并由此了解其类器官的建立基础及特点。总的来说，与舌上皮和味蕾类器官相似，重点在于培养过程及应用上的区别。那么，下期小恒继续为大家整理口腔黏膜类器官的建立过程，欢迎大家持续关注小恒学术~
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参考文献
[1] Kagami H, Li X. Spheroids and organoids: Their implications for oral and craniofacial tissue/organ regeneration. J Oral Biol Craniofac Res. 2024;14(5):540-546.
[2] Driehuis E, Kolders S, Spelier S, et al. Oral Mucosal Organoids as a Potential Platform for Personalized Cancer Therapy [published correction appears in Cancer Discov. 2020 Mar;10(3):476. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0129.]. Cancer Discov. 2019;9(7):852-871.
[3] Klausner M, Handa Y, Aizawa S. In vitro three-dimensional organotypic culture models of the oral mucosa. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2021;57(2):148-159.
[4] Driehuis E, Oosterom N, Heil SG, et al. Patient-derived oral mucosa organoids as an in vitro model for methotrexate induced toxicity in pediatric acute lymphoblastic leukemia [published correction appears in PLoS One. 2020 Aug 5;15(8):e0237488. doi: 10.1371/journal.pone.0237488.]. PLoS One. 2020;15(5):e0231588. Published 2020 May 18.
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